Öröklött Betegségek Kutatócsoport

A kutatócsoport vezetője: Prof. Dr. Balogh István, MTA doktora

Tagok: Dr. Koczok Katalin PhD; Dr. Koszorusné Dr. Ujfalusi Anikó PhD; Dr. Bessenyei Beáta PhD; Dr. Madar László PhD; Dr. Nagy Orsolya PhD; Safoura Ghalamkari PhD hallgató; Bíró Máté MD-PhD hallgató, Dr. Kovács Eszter PhD hallgató.

Analitikus: Bálega-Molnár Csilla.

Háttér: Majdnem minden betegségnek van genetikai komponense. Több ezer monogénes betegség ismert, nagy részük közvetlenül elemezhető, az újonnan azonosított monogénes betegségek száma hétről hétre nő. Ezen betegségek mellett számos multifaktoriális rendellenesség létezik (AMI, VTE, asztma, AMD), amelyek erős genetikai komponenssel rendelkeznek. Ezekben az esetekben a genetikai változás nem közvetlenül okoz betegséget, hanem hozzájárul a betegség kialakulásához. Mind a szakirodalom, mind korábbi megfigyeléseink alapján egyértelmű, hogy számos mutáció előfordulása populáció-specifikus. Az Öröklött Betegségek Kutatócsoport a genetikai betegségek molekuláris hátterét vizsgálja. Azonosítja és teszteli a genetikai elváltozásokat molekuláris, biokémiai és epidemiológiai szinten. E vizsgálatok természetéből adódóan tevékenységét a klinikusokkal való szoros együttműködésben végzi. Jelenleg a következő monogénes betegségeket elemezzük:

1. Cystas fibrosis. A kutatócsoporthoz tartozó diagnosztikai egység Magyarország egyik CF molekuláris genetikai diagnosztikai központja. Az alkalmazott módszerek a verejték-NaCl-teszt és a kóroki variánsok kimutatása (gyakori mutációk kimutatása, a CFTR teljes kódoló régiójának szekvenálása, MLPA-analízis) súlyos CF betegeknél és kiválasztott, CF-hez kapcsolódó rendellenességek gyanúja esetén.

2. A glükóz anyagcsere zavarai. A MODY, az újszülöttkori cukorbetegség és a hiperinzulinizmus gének molekuláris elemzését végezzük (HNF1A, HNF4A, GCK, KCNJ11 stb.). Egyes esetekben fejlett genetikai módszertant (teljes exom (WES) és genomszekvenálás (WGS)), rekombináns fehérjevizsgálatot alkalmazunk a patogenitás vizsgálatára.

3. Smith-Lemli-Opitz (SLO) szindróma elemzése. Laboratóriumunk az SLO egyetlen elemző kutatóhelye Magyarországon. A jelen esetben alkalmazott módszertan első lépése a szubsztrát koncentráció meghatározása UV-spektrofotometriával. Az SLO molekuláris kutatási stratégiája magában foglalja mind a betegséget okozó variáns azonosítását, mind a betegséget okozó elváltozások populációs szinten történő in silico elemzését.

4. Primer immunhiányos betegségek genetikai vizsgálata. Az itt használt módszer a WES. Jellemző a prenatális tesztelés a reproduktív döntések segítésére. A mutációk következményeit funkcionális vizsgálatokkal és génexpressziós elemzésekkel is teszteljük, hogy lehetővé tegyük a patogenezis jobb megértését és a genotípus-fenotípus összefüggések feltárását.

5. Genetikai vizsgálatok veleszületett szívbetegségben. A veleszületett szívbetegség (CHD) genetikailag heterogén, lehet kromoszomális, visszavezethető egyedi génhibákra vagy epigenetikai elváltozásokra. Az aCGH módszer segítségével növelhető a diagnosztikai hatékonyság CHD-s betegekben. A jelölt régiók és gének azonosítása lehetővé teszi a patogenezis jobb megértését és a genotípus-fenotípus korreláció tanulmányozását. A legújabb bizonyítékok azt mutatták, hogy a miRNS-ek is részt vesznek a CHD kialakulásában. Célunk az összetett, súlyos szívelégtelenséghez kapcsolódó miRNS expressziós mintázatának jellemzése, valamint a miRNS profil változása és a CHD kialakulása közötti lehetséges kapcsolat felmérése.

6. Csontrendellenességek. Az FGFR1, FGFR2, FGFR3 és TWIST1 gének molekuláris genetikai elemzését craniosynostosis szindrómák (pl. Apert, Crouzon, Pfeiffer sy.) és chondrodysplasiák (achondroplasia és hypochondroplasia) esetén végezzük. Laboratóriumunk a craniosynostosisok egyetlen molekuláris diagnosztikai vizsgálóhelye hazánkban.

7. Prader-Willi és Angelman szindróma. Ezeket a szindrómákat különböző genetikai mechanizmusok okozhatják (mikrodeléció, uniparentális diszómia, imprinting hibák vagy génmutációk). Ezen eltérő genetikai okok vizsgálata FISH, MS-MLPA és DNS szekvenálási módszerekkel történik. A genotípus-fenotípus összefüggéseket klinikai genetikus és gyermekgyógyász kollégákkal együttműködve is elemezzük.

8. Egyéb monogénes betegségek. Az elemzést mind RNS, mind DNS szinten végezzük, esetenként sejtalapú vizsgálatokat is alkalmazunk.

9. Genetikai epilepszia-kutatás. Ebben az esetben a kutatócsoport a betegek mintájában észlelt genetikai mutációk következményeit vizsgálja. A kutatás a variánsok patogenitásának felmérésére irányul klónozással, mutagenezissel, rekombináns fehérjetermeléssel, stabilitási és sejt lokalizáció vizsgálattal és funkcionális elemzéssel. A munka egy része együttműködésben történik.

Alkalmazott kutatási technikák: A genetikai módszerek teljes spektrumát alkalmazzuk, beleértve a gDNS és cDNS szekvenálást gén, génpanel, exom és genom szinten, valamint a szerkezeti változásokat az MLPA és az aCGH módszerekkel is teszteljük. Egyes kiválasztott területeken klónozást, rekombináns fehérjetermelést, sejtbiológiai vizsgálatokat is alkalmazunk.

A kutatómunkához kapcsolódó fontosabb közlemények listája:

1. Deák, A., Koczok, K., Bessenyei, B., Szűcs, Z., Madar, L., Csorba, G., Orosz, O., Laki, I., Halász, A., Marsal, G., Balogh, I.: A magyar Cystás Fibrosis Regiszter genetikai revíziója. Orv. hetil. 163 (51), 2052-2059, 2022.

2. Szűcs, Z., Pinti, É., Haltrich, I., Pálné, S., Nagy, T., Barta, E., Méhes, G., Bidiga, L., Török, O., Ujfalusi, A., Koczok, K., Balogh, I.: An Ultra-Rare Manifestation of an X-Linked Recessive Disorder: duchenne Muscular Dystrophy in a Female Patient. Int. J. Mol. Sci. 23 (21), 1-15, 2022.

3. Andó, S., Koczok, K., Bessenyei, B., Balogh, I., Ujfalusi, A.: Cytogenetic Investigation of Infertile Patients in Hungary: a 10-Year Retrospective Study. Genes. 13 (11), 1-13, 2022.

4. Madar, L., Juhász, L., Szűcs, Z., Kerkovits, L., Harangi, M., Balogh, I.: Establishing the Mutational Spectrum of Hungarian Patients with Familial Hypercholesterolemia. Genes. 13 (1), 1-13, 2022.

5. Gaál, Z., Szűcs, Z., Kántor, I., Luczay, A., Tóth, -., Benn, O., Felszeghy, E., Karádi, Z., Madar, L., Balogh, I.: A Comprehensive Analysis of Hungarian MODY Patients-Part I: Gene Panel Sequencing Reveals Pathogenic Mutations in HNF1A, HNF1B, HNF4A, ABCC8 and INS Genes. Life (Basel). 11 (755), 1-13, 2021.

6. Gaál, Z., Szűcs, Z., Kántor, I., Luczay, A., Tóth, -., Benn, O., Felszeghy, E., Karádi, Z., Madar, L., Balogh, I.: A Comprehensive Analysis of Hungarian MODY Patients-Part II: glucokinase MODY Is the Most Prevalent Subtype Responsible for about 70% of Confirmed Cases. Life (Basel). 11 (8), 1-20, 2021.

7. Koczok, K., Horváth, L., Korade, Z., Mezei, Z., P. Szabó, G., Porter, N., Kovács, E., Mirnics, K., Balogh, I.: Biochemical and Clinical Effects of Vitamin E Supplementation in Hungarian Smith-Lemli-Opitz Syndrome Patients.  Biomolecules. 11 (8), 1-11, 2021.

8. Szűcs, Z., Fitala, R., Nyuzó, Á., Fodor, K., Czemmel, É., Vrancsik, N., Bessenyei, M., Szabó, T., Szakszon, K., Balogh, I.: Four New Cases of Hypomyelinating Leukodystrophy Associated with the UFM1 c.-155_-153delTCA Founder Mutation in Pediatric Patients of Roma Descent in Hungary. Genes. 12 (9), 1-13, 2021.

9. Nagy, O., Szakszon, K., Biró, B., Mogyorósy, G., Nagy, D., Nagy, B., Balogh, I., Ujfalusi, A.: Copy number variants detection by microarray and multiplex ligation-dependent probe amplification in congenital heart diseases. J. Biotechnol. 299 86-95, 2019.

10. Madar, L., Szakszon, K., Pfliegler, G., P. Szabó, G., Brúgós, B., Ronen, N., Papp, J., Zahuczky, K., Szakos, E., Fekete, G., Oláh, É., Koczok, K., Balogh, I.: FBN1 gene mutations in 26 Hungarian patients with suspected Marfan syndrome or related fibrillinopathies. J. Biotechnol. 301 105-111, 2019.

11. Bessenyei, B., Mokánszki, A., Nagy, O., Szakszon, K., Zimmermann, A., Zombor, M., Horváth, E., Ujfalusi, A., Balogh, I., Sztriha, L.: Genetic investigation of the LIS1, DCX and TUBA1A genes in patients with lissencephaly. Eur. J. Hum. Genet. 27 286, 2019.

12. Gaál, Z., Balogh, I.: Monogenic Forms of Diabetes Mellitus.In: Genetics of Endocrine Diseases and Syndromes. Eds.: Igaz Péter, Patócs Attila, Springer Nature Switzerland, Cham, 385-416, 2019.